[일요시사 취재2팀] 김성화 기자 = 이중항체로 암을 극복할 수 있는 시대가 다가올까 기대가 모아진다.
동아에스티는 오는 17일부터 22일까지 미국 샌디에이고에서 열린 미국암학회(AACR)를 통해 다양한 이중항체 연구 결과를 선보인다고 16일 밝혔다.
이목을 끈 내용은 고형암에서의 치료 저항성 극복을 위한 이중항체에 관한 내용이다.
AXL 신호는 고형암에서 약물 저항성, 전이, 면역 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진다. 이 신호가 활성화되면 EMT(정적인 ‘상피세포’가 이동성이 강한 ‘간엽세포’로 변하는 현상, 전이와 내성의 핵심 메커니즘)를 유도하고 종양의 공격성을 높여 치료가 잘 듣지 않게 만든다.
HER2 역시 이미 ADC 표적으로 임상적으로 검증된 분자이지만, 종양 성장과 전이와 관련돼있다. 즉 처음에는 잘 듣다가 나중에 버티는 암세포가 발생한다는 것이다.
이에 연구진은 동아에스티의 BsAb 플랫폼을 이용해 HER2×AXL 이중항체 ADC를 만들었고, 이 기술은 기존에 사용되는 기술에 비해 heavy chain이 더 정확하게 짝을 이루도록 eKiH(enhanced Knob-into-Hole)구조를 적용했다. 여기에 다양한 항암제를 부착할 수 있는 앱클릭 기술을 활용해 신약을 개발했다.
항암제로서 MMAE(monomethyl auristatin E, 미세소관을 파괴해 세포분열을 막는 항암 독성물질)와 exatecan(Topo I 억제제, DNA 복제를 방해하는 항암제 계열)를 단독 혹은 두 가지 항암제를 모두 장착이 가능한 이중 페이로드 기술을 갖추고 있어 다양한 활용이 가능하다.
또 폐암, 유방암, 위암의 scRNA-seq(단일세포 RNA 시퀀싱, 개별 세포 단위로 유전자 발현을 분석하는 기술) 데이터를 분석해서 HER2 발현의 이질성과 AXL과 관련된 EMT 신호를 살펴봤고, mIHC(multiplex immunohistochemistry, 여러 단백질을 동시에 염색해 조직 내 위치와 발현을 보는 기술)를 통해 HER2와 AXL이 실제 조직에서 얼마나 함께 발현되는지와 얼마나 불균일하게 분포하는지를 확인했다.
또 ICI(immune checkpoint inhibitor, 면역관문억제제)와의 병용 가능성도 면역 관련 데이터 분석과 진행 중인 병용 실험을 통해 검토했다.
그 결과, scRNA-seq 분석에서는 암종 전반에 걸쳐 종양 안팎으로 HER2 발현의 이질성이 매우 뚜렷하게 나타났고, AXL 발현이 높은 종양에서는 EMT 관련 표지자들도 높게 나타났다.
mIHC 분석에서는 여러 암종에서 HER2와 AXL이 균일하게 퍼져 있는 것이 아니라 모자이크처럼 섞여 있거나 군집 형태로 같이 발현되는 것이 확인됐다.
HER2×AXL 이중항체는 두 표적 모두에 대해 높은 친화도로 결합했고, 세포 안으로도 잘 들어갔으며, 앱클릭 기술이 장착된 ADC 형태 모두에서 시험관 내 세포독성(암세포를 죽이는 효과)이 관찰됐다.
더불어 HER2표준 항체치료제에 내성을 가진 환자의 오가노이드에서도 내성을 극복하고 높은 항종양효과가 확인됐을 뿐만 아니라, HER2 표준 항체치료제에 내성을 가진 마우스 종양에 2차 치료를 수행했을 때 HER2-ADC에 비해 HER2xAXL 이중항체ADC의 효능이 유의미하게 높음이 확인됐다.
연구진은 “HER2×AXL 이중항체 ADC는 표적 이질성과 치료 저항성을 줄이기 위해 합리적으로 설계된 후보물질”이라면서 “폐암, 유방암, 위암을 포함한 HER2 발현 고형암, 특히 1차 또는 2차 표준치료에 실패한 환자군에서 이 접근법을 추가로 연구할 근거가 된다”고 분석했다.
<sunghwa@ilyosisa.co.kr>
